Photobiomodulation transcrânienne intranasale et amélioration des symptômes du syndrome de la guerre du golfe (trouble du stress post-traumatique – tspt)

Le syndrome de la guerre du Golfe représente un problème de santé publique majeur touchant environ 25 à 30% des 700 000 vétérans déployés au théâtre du Koweït entre 1990 et 1991. Cette maladie chronique multi-symptomatique, persistante et invalidante, est liée aux expositions à divers neurotoxiques pendant le conflit. Malgré des décennies de recherche, les traitements développés à ce jour se sont révélés largement insuffisants pour traiter efficacement cette pathologie complexe et hétérogène. Des interventions ciblant les pathologies sous-jacentes sont donc nécessaires de toute urgence.

La photobiomodulation (PBM), également connue sous le nom de thérapie par lumière de faible intensité (Low Level Laser Therapy LLLT), représente une approche thérapeutique plausible et prometteuse pour traiter les symptômes du Syndrome de la guerre du Golfe. Cette modalité sûre, non invasive et indolore utilise des longueurs d’onde de lumière rouge visible (600-700 nm) et proche infrarouge (généralement 810, 830, jusqu’à 1100 nm) pour réparer les cellules endommagées, mourantes ou stressées. La PBM pourrait avoir des effets bénéfiques sur la fonction mitochondriale et cellulaire, la fonction immunitaire et l’inflammation, tous ces systèmes étant affectés dans le Syndrome de la guerre du Golfe.

Les vétérans de la guerre du Golfe présentent une maladie chronique multi-symptomatique caractérisée par la présence d’un ou plusieurs symptômes chroniques durant plus de six mois, affectant au moins deux des trois catégories symptomatiques suivantes : troubles musculo-squelettiques (douleurs musculaires ou articulaires, raideurs), troubles de l’humeur et de la cognition, et fatigue persistante. Des maux de tête et des problèmes gastro-intestinaux peuvent également accompagner ces symptômes principaux.

Les recherches ont démontré que ces symptômes tendent à s’aggraver progressivement au fil du temps, ce qui est cohérent avec un processus d’inflammation chronique sous-jacent. Bien que les symptômes du Syndrome de la guerre du Golfe soient extrêmement hétérogènes d’un patient à l’autre, leur présence persistante peut avoir des effets négatifs profonds sur le fonctionnement quotidien des vétérans, affectant leur qualité de vie, leur capacité de travail et leurs relations sociales.

Les recherches sur les changements cognitifs et comportementaux associés au syndrome de la guerre du Golfe ont donné des résultats mitigés et parfois contradictoires au fil des années. Cependant, une méta-analyse rigoureuse des études publiées concernant le fonctionnement neuropsychologique et cognitif chez les vétérans atteints de Syndrome de la guerre du Golfe a permis d’identifier des preuves solides d’une diminution significative des performances dans trois domaines cognitifs spécifiques : l’attention et les fonctions exécutives, l’apprentissage et la mémoire, et les compétences visuospatiales. Ces déficits cognitifs ont un impact considérable sur la vie quotidienne des vétérans affectés.

Les expositions à de multiples neurotoxiques sont considérées comme les principales causes des symptômes associés au Syndrome de la guerre du Golfe. Ces expositions incluent de faibles niveaux de gaz neurotoxiques comme le sarin et le cyclosarin, les fumées et polluants provenant des incendies massifs de puits de pétrole, les pesticides organophosphorés utilisés abondamment, et les pilules de bromure de pyridostigmine distribuées comme prophylaxie contre les agents neurotoxiques.

Les pesticides organophosphorés et le bromure de pyridostigmine peuvent provoquer une perte de tissu du système nerveux central par dommage direct aux mitochondries, ces centrales énergétiques cellulaires. Ce dommage mitochondrial entraîne un stress oxydatif massif et un dysfonctionnement mitochondrial persistant. Lorsque ce dysfonctionnement mitochondrial se produit dans le cerveau, il peut provoquer un dysfonctionnement cognitif significatif. Dans les muscles, il est responsable des douleurs chroniques et de la fatigue débilitante caractéristiques du Syndrome de la guerre du Golfe.

Le dysfonctionnement immunitaire constitue également un facteur critique à considérer dans le développement de thérapies pour le Syndrome de la guerre du Golfe. Des chercheurs ont observé un pattern d’interaction neuronale synchrone anormal chez les patients atteints de Syndrome de la guerre du Golfe en utilisant la magnétoencéphalographie, reflétant en partie une altération de la fonction cérébrale chez des individus génétiquement vulnérables. Un dysfonctionnement similaire du système immunitaire se produit dans d’autres maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques récurrente-rémittente, le syndrome de Sjögren et la polyarthrite rhumatoïde.

De plus, des marqueurs sanguins d’inflammation tels que les lymphocytes, les monocytes et la protéine C-réactive permettent de prédire le Syndrome de la guerre du Golfe avec une précision remarquable de 90% dans une cohorte de vétérans. Cette découverte souligne l’importance de l’inflammation chronique dans la pathophysiologie du syndrome.

La photobiomodulation est une thérapie sûre, non invasive, indolore et non thermique basée sur un corpus solide de recherches remontant aux années 1960. Les longueurs d’onde de lumière rouge et proche infrarouge sont absorbées au sein de la membrane mitochondriale par le dernier complexe de la chaîne de transport des électrons, le cytochrome C oxydase, particulièrement dans les cellules hypoxiques ou stressées. Cette absorption photonique favorise une augmentation de la production d’adénosine triphosphate (ATP), la monnaie énergétique cellulaire.

L’absorption des photons par le cytochrome C oxydase entraîne également la libération d’oxyde nitrique, ce qui augmente la vasodilatation locale et améliore la circulation sanguine régionale. Parallèlement à l’amélioration de la fonction mitochondriale et cellulaire, la PBM a démontré une réduction des dommages oxydatifs et une diminution de l’inflammation dans de nombreuses études contrôlées.

Des études sur des cadavres humains ont démontré qu’environ 3% des photons proche infrarouge appliqués sur la tête pénètrent à travers la peau, le cuir chevelu, l’os crânien et la dure-mère, suffisamment pour atteindre le cortex cérébral superficiel. Des photons proche infrarouge de 808 nm provenant d’un laser PBM ont été détectés à 4-5 centimètres sous le site d’application sur le cuir chevelu, confirmant une pénétration significative dans le tissu cérébral.

Des résultats positifs de l’application de Photobiomodulation transcrânienne (tpbm) ont été observés dans de nombreux modèles animaux, notamment pour les traumatismes crâniens, les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Chez l’humain, l’application de diodes électroluminescantes transcrâniennes a démontré une augmentation du flux sanguin cérébral régional chez des personnes normales, ainsi que chez des patients souffrant de dépression, de traumatismes crâniens sévères et de traumatismes crâniens légers à modérés chroniques.

Des améliorations cognitives et comportementales ont été rapportées dans diverses conditions incluant les traumatismes crâniens chroniques, la dépression sévère, les accidents vasculaires cérébraux aigus et chroniques, et la démence. Une amélioration de la connectivité fonctionnelle sur les IRM de connectivité fonctionnelle à l’état de repos a été observée au sein des réseaux neuronaux intrinsèques, notamment le réseau du mode par défaut, suite aux traitements LED transcrâniens dans diverses populations de patients.

Cette étude contrôlée randomisée en aveugle a recruté des participants à partir d’une cohorte longitudinale de vétérans de la guerre du Golfe suivis depuis leur retour de déploiement au Koweït. L’étude s’est déroulée sur deux sites : le système de soins de santé des vétérans de l’armée de Boston (36 vétérans) et le centre médical des vétérans de l’armée de San Francisco (12 vétérans).

Les critères d’inclusion comprenaient des difficultés de concentration ou de mémoire récente, le déploiement au théâtre du Koweït pendant la guerre du Golfe de 1990-91, et le respect des critères de définition du Syndrome de la guerre du Golfe. Les participants devaient également obtenir un score d’au moins deux écarts-types sous la norme standardisée sur au moins un des tests de dépistage neuropsychologique, ou un écart-type sous la norme sur au moins deux d’entre eux. Les critères d’exclusion incluaient les maladies neurodégénératives, les maladies potentiellement mortelles, les troubles mentaux sévères et l’abus de substances actuel.

Au total, 63 participants éligibles ont été randomisés entre les groupes placebo et LED réel, avec une assignation informatique par blocs de dix. Quinze participants (six avant tout traitement, neuf en cours sans tests post-traitement) ont abandonné l’étude, laissant 48 participants pour l’analyse finale (23 dans le groupe placebo, 25 dans le groupe LED réel). Les deux groupes ne présentaient aucune différence significative sur les variables démographiques.

Les traitements d’une demi-heure étaient programmés deux fois par semaine avec au moins 48 heures entre les séances, pendant 7,5 semaines (15 traitements au total). Trois types de dispositifs LED étaient utilisés simultanément lors de chaque visite : un casque garni de LED, des têtes de clusters LED pour les placements sur les oreilles, et deux applicateurs LED intranasaux (un rouge à 633 nm et un proche infrarouge à 810 nm).

Pour maintenir l’aveuglement crucial pour la validité de l’étude, les participants et l’assistant administrant le traitement portaient des lunettes de sécurité laser bloquant les longueurs d’onde de 600 à 900 nm, utilisées particulièrement pour bloquer la perception visuelle des photons rouges à 633 nm émis par l’applicateur intranasal rouge. Les photons proche infrarouge étant au-delà du spectre visible, ils n’étaient pas perceptibles. Les dispositifs placebo avaient une apparence et une sensation identiques aux dispositifs réels mais n’émettaient aucun photon rouge ou proche infrarouge.

Les évaluations neuropsychologiques étaient effectuées dans la semaine précédant la série d’interventions, une semaine après l’achèvement du quinzième traitement, et un mois plus tard. Chaque session de tests neuropsychologiques durait 1,5 heure. Les mesures primaires comprenaient 17 tests et sous-tests neuropsychologiques évaluant différents domaines cognitifs : attention et fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, et fonctions psychomotrices et visuospatiales.

Les mesures secondaires incluaient des questionnaires psychosociaux d’auto-évaluation, notamment la liste de vérification du Troubles du Stress Post-traumatique (TSPT) pour civils, l’inventaire de dépression de Beck, l’inventaire multidimensionnel de fatigue, le questionnaire de douleur de McGill en forme courte, et plusieurs autres échelles évaluant la qualité de vie, le sommeil et la santé générale.

Dans les analyses primaires incluant l’ensemble des 48 participants, les résultats ont montré une amélioration significative du groupe LED réel par rapport au groupe placebo pour un seul des 17 tests neuropsychologiques : le test de séquence de chiffres vers l’avant, évaluant la mémoire de travail et les fonctions exécutives. Une tendance à la signification statistique a été observée pour le test de séquence numérique et alphabétique du Trail Making Test, évaluant également les fonctions exécutives.

Pour les mesures secondaires, le groupe LED réel a rapporté une amélioration significative sur le score de composante physique du questionnaire de santé SF-36V Plus, comparé au groupe placebo. Cette amélioration indique que les participants du groupe LED réel ont signalé moins de plaintes physiques au fil du temps. Davantage de participants recevant le traitement LED réel ont spontanément rapporté une augmentation subjective de la concentration, de la relaxation et une amélioration du sommeil.

Compte tenu du nombre de tests examinés et de l’absence de correction pour les comparaisons multiples, ces résultats pourraient être dus au hasard. L’étude était sous-alimentée statistiquement avec seulement 48 participants, ce qui a rendu difficile l’observation d’améliorations significatives. Cette limitation a motivé la réalisation d’analyses secondaires plus ciblées.

Les analyses secondaires ont été conçues pour inclure uniquement les participants ayant obtenu des scores inférieurs à la norme (en dessous du 50e percentile) lors de l’évaluation initiale pour chaque test neuropsychologique spécifique. Cette approche était justifiée par l’hétérogénéité importante observée dans les scores cognitifs à l’entrée, cohérente avec l’hétérogénéité connue de la symptomatologie du Syndrome de la guerre du Golfe. Cette stratégie a permis d’identifier les participants présentant réellement des déficits cognitifs susceptibles de bénéficier du traitement.

Ces analyses secondaires ont révélé un pattern de résultats distinct, cohérent et particulièrement intéressant : à une semaine après le quinzième traitement LED, une amélioration cognitive était observée dans les deux groupes (placebo et LED réel), suggérant un effet placebo robuste. Cependant, à un mois après le traitement final, seul le groupe LED réel a continué à s’améliorer progressivement, tandis que le groupe placebo a régressé et leurs scores sont revenus vers les valeurs initiales d’entrée.

Cinq tests cognitifs sur 17 ont montré cette amélioration continue à un mois dans le groupe LED réel : le test de séquence totale de chiffres vers l’avant et vers l’arrière (mémoire de travail et fonctions exécutives), le test de séquence numérique et alphabétique (fonctions exécutives), le rappel libre différé du test d’apprentissage verbal de Californie (mémoire verbale), le taux de fausses alarmes du test de performance continue (attention soutenue), et le test d’inhibition de Stroop (fonctions exécutives). Un pattern similaire post-LED a été observé pour le score de domaine d’apprentissage et de mémoire, qui représentait un score composite de sept sous-tests.

Concernant les mesures secondaires psychosociales, les participants ayant des scores inférieurs à 36 sur la liste de vérification des Troubles du Stress Post-traumatique (TSPT) à l’entrée (symptomatologie légère ou absente) ont montré peu ou pas de changement au fil du temps dans les deux groupes. En revanche, ceux ayant des scores supérieurs à 36 à l’entrée (indiquant des symptômes de TSPT au niveau clinique) ont montré le même pattern que celui observé pour les tests cognitifs : une réduction des Troubles du Stress Post-traumatique à une semaine après la série LED placebo ou réelle, mais à un mois, seuls ceux ayant reçu les LED réelles ont continué à s’améliorer davantage avec des scores de TSPT encore réduits, tandis que ceux ayant reçu le placebo ont régressé vers les scores d’entrée.

Pour la dépression mesurée par l’inventaire de dépression de Beck, les vétérans du groupe léger (scores de 0 à 19 à l’entrée) n’ont montré aucun changement au fil du temps dans les deux groupes de traitement. Les vétérans présentant une dépression modérée (scores de 20 à 29) ou sévère (scores supérieurs à 30) se sont améliorés à une semaine après le traitement dans les deux groupes placebo et LED réel. À un mois après le traitement, les scores des deux groupes ont commencé à revenir vers les valeurs d’entrée, mais n’ont pas complètement régressé. Les petits nombres de participants dans les sous-groupes de dépression modérée ou sévère (seulement 2 à 6 sujets) ont probablement affecté la capacité à détecter des différences significatives entre les groupes.

Après l’achèvement de tous les tests post-traitement, les participants ont eu l’opportunité de commenter spontanément leur expérience de l’étude et les changements qu’ils avaient remarqués dans leur vie quotidienne en dehors du laboratoire. Au total, dix participants sur 48 ont offert des commentaires. Il y avait 13 catégories de commentaires provenant du groupe LED réel et 6 catégories de commentaires provenant du groupe placebo.

Quatre participants ayant reçu le traitement LED réel ont commenté qu’ils avaient remarqué une concentration accrue au travail, à la maison et pour les activités quotidiennes, comparé à un seul participant du groupe placebo mentionnant une concentration accrue. Quatre participants du groupe LED réel ont rapporté une relaxation accrue. Trois participants ont décrit un sommeil amélioré, décrit comme plus reposant, meilleur ou de bonne qualité. Deux participants ont signalé une diminution des douleurs articulaires et musculaires. Fait remarquable, deux participants diagnostiqués avec des antécédents de migraines en grappes ont rapporté que ces migraines avaient complètement disparu après le traitement LED réel.

L’effet placebo observé à une semaine pourrait s’expliquer par plusieurs facteurs. Les recherches sur les études de traitement ont démontré qu’il existe trois composantes principales pouvant affecter une réponse placebo : l’évaluation et l’observation, le rituel thérapeutique et une relation supportive entre le patient et le praticien, cette dernière composante étant considérée comme la plus robuste. La présente étude contenait ces trois composantes, et en particulier, la relation patient-praticien pourrait avoir joué un rôle significatif dans la réponse au traitement, compte tenu des interactions bihebdomadaires d’au moins une demi-heure lors de chacune des 15 visites de traitement.

Au moment de l’évaluation à un mois après le traitement, il n’y avait eu aucune visite bihebdomadaire pendant les quatre semaines précédentes. À ce moment, les scores du groupe placebo ont décliné vers les valeurs d’entrée, mais les scores du groupe LED réel ont continué à s’améliorer, ce qui suggère une séparation entre l’effet placebo à court terme et les effets biologiques réels à plus long terme de la photobiomodulation.

Un facteur supplémentaire intéressant à considérer concernant l’effet placebo à une semaine après le traitement est la couleur verte perçue visuellement par tous les participants lorsqu’ils portaient les lunettes de protection. Des recherches en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle avec des patients migraineux ont rapporté que l’hyperactivation corticale associée à la douleur peut être réduite chez les patients migraineux avec des lentilles teintées, et la lumière verte via les voies rétiniennes activées par les cônes a été observée comme ayant des effets thérapeutiques potentiels. Les lunettes peuvent avoir indirectement eu un effet bénéfique cortical pendant jusqu’à une semaine dans la présente étude, bien que cela reste spéculatif. Cet effet peut s’être dissipé au moment de l’évaluation à un mois, résultant en une régression des scores vers l’entrée dans le groupe LED placebo, alors que ceux du groupe LED réel ont continué à s’améliorer grâce aux effets biologiques persistants de la photobiomodulation.

Bien que modestes, les améliorations observées suite à la PBM transcrânienne réelle pourraient être associées à plusieurs mécanismes biologiques : une diminution de l’inflammation documentée dans de nombreuses études, une augmentation du flux sanguin cérébral régional focal, une amélioration de la connectivité fonctionnelle au sein des réseaux neuronaux, ainsi qu’une augmentation de la production d’ATP dans les cellules hypoxiques ou stressées, tous ces facteurs étant associés à l’application de la photobiomodulation selon les données de la littérature scientifique.

Cette étude présente plusieurs limitations qui doivent être reconnues. La taille de l’échantillon était petite avec seulement 48 participants complétant l’étude, ce qui a rendu difficile l’observation d’améliorations statistiquement significatives, particulièrement en considérant le nombre élevé de tests neuropsychologiques examinés sans correction pour les comparaisons multiples. Le hasard ne peut donc pas être formellement exclu comme explication des résultats positifs observés.

L’hétérogénéité importante dans les scores des tests cognitifs à l’entrée, bien que cohérente avec l’hétérogénéité connue de la symptomatologie du Syndrome de la guerre du Golfe, a également limité la puissance statistique de l’étude. Les futures études de PBM transcrânienne devraient cibler spécifiquement les vétérans du Syndrome de la guerre du Golfe qui présentent des déficiences cognitives dans au moins un ou plusieurs des trois domaines identifiés comme problématiques (attention et fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, compétences visuospatiales), ce qui améliorerait la conception de l’étude et la puissance statistique tout en nécessitant moins de participants pour déterminer la signification.

Les traitements en consultation au centre médical VA deux fois par semaine pendant presque deux mois se sont révélés extrêmement difficiles pour les participants. Seulement 21% de ceux recevant le traitement LED réel et 25% de ceux recevant le placebo ont respecté le calendrier de traitement programmé de deux fois par semaine. Une intervention LED transcrânienne à domicile allégerait considérablement le fardeau des visites sur site, augmenterait le recrutement et réduirait les abandons. Les traitements à domicile pourraient améliorer l’observance thérapeutique et permettre des traitements plus fréquents, par exemple trois fois par semaine comme dans les études précédentes sur les traumatismes crâniens et les accidents vasculaires cérébraux. Les traitements à domicile pourraient également éliminer l’interaction patient-praticien potentiellement confondante.

Les améliorations techniques importantes dans l’équipement de photobiomodulation depuis la conception de cette étude en 2012 rendent désormais les traitements LED transcrâniens à domicile tout à fait réalisables et pratiques. Les changements positifs observés dans la présente étude en matière de cognition et de réduction du TSPT soutiennent les résultats précédents de deux rapports de cas de vétérans du Syndrome de la guerre du Golfe traités à domicile avec des LED transcâniennes proche infrarouge, où une réduction des symptômes dans le domaine humeur-cognition était présente après 12 semaines de traitements appliqués tous les deux jours. Cette étude antérieure a également observé une réduction de la douleur, une amélioration du sommeil et une réduction de la fatigue, améliorations qui pourraient être associées à des traitements plus fréquents (trois fois par semaine) et à une période de traitement plus longue (12 semaines), comparé à la présente étude. Des appels téléphoniques hebdomadaires de télésanté pourraient établir et surveiller l’observance thérapeutique.

Dans les futures études de LED transcrâniens, l’utilisation exclusive de longueurs d’onde proche infrarouge (au-delà du spectre visible) et l’omission de toute LED rouge visible pourrait éviter le facteur confondant potentiel des lunettes nécessaires pour bloquer la lumière rouge visible. Les placements optimaux des LED, la dose de traitement optimale et les calendriers de traitement optimaux restent encore à déterminer et nécessitent des recherches supplémentaires systématiques.

Les études futures pourraient également inclure des examens sanguins pour mesurer les marqueurs inflammatoires et le stress oxydatif, ainsi que des études d’imagerie cérébrale telles que l’IRM de connectivité fonctionnelle à l’état de repos, la spectroscopie par résonance magnétique ou le marquage de spin artériel pour examiner certains de ces facteurs biologiques et mieux comprendre les mécanismes d’action. La recherche future sur la LED transcrânienne pourrait également inclure des points de suivi supplémentaires afin de mieux évaluer une réponse à long terme. Dans la présente étude, les améliorations observées dans le groupe LED réel qui ont augmenté un mois plus tard suggèrent un effet à long terme possible de la PBM transcrânienne. Un pattern à long terme d’amélioration s’étendant jusqu’à deux mois après une série de traitement LED transcrânien réel de six semaines a été observé dans des cas de traumatisme crânien chronique avec TSPT comorbide.

En conclusion, cette étude contrôlée randomisée en aveugle était sous-alimentée statistiquement avec 48 participants et présentait une hétérogénéité importante à l’entrée, ce qui a probablement contribué à obtenir une signification statistique ou une tendance à la signification pour seulement deux des tests neuropsychologiques (séquence de chiffres vers l’avant et séquence numérique et alphabétique) et une seule mesure générale de santé (score de composante physique du SF-36V Plus).

Malgré ces limitations, les résultats suggèrent que les vétérans du Syndrome de la guerre du Golfe qui présentent des déficiences cognitives, particulièrement dans les domaines des fonctions exécutives, de la mémoire de travail, de l’attention soutenue ou de la mémoire verbale, sont probablement de bons candidats pour de futures études de photobiomodulation transcrânienne. Le pattern cohérent d’amélioration continue à un mois dans le groupe LED réel, contrastant avec la régression du groupe placebo, suggère que les effets biologiques réels de la PBM persistent et s’amplifient au-delà de l’effet placebo initial.

La photobiomodulation transcrânienne est une thérapie sûre sans effets secondaires négatifs ni événements indésirables, comme démontré dans cette étude et de nombreuses autres. Des études contrôlées utilisant des dispositifs LED transcrâniens plus récents et plus sophistiqués pour traitement à domicile sont clairement justifiées, ce qui devrait considérablement augmenter le recrutement, améliorer l’observance thérapeutique et permettre d’évaluer l’efficacité de protocoles de traitement plus intensifs et prolongés. La PBM transcrânienne représente une avenue thérapeutique prometteuse et non pharmacologique pour améliorer la cognition et réduire les symptômes débilitants chez les vétérans souffrant du syndrome de la guerre du Golfe.